流動實(shí)驗(yàn)裝置為研究中的核心裝置。其中進(jìn)料系統(tǒng)主要包括注射泵（如歐世盛 HP-3/HP-10）、柱塞泵（歐世盛 DP-3），確保進(jìn)料精準(zhǔn)控制；連續(xù)流反應(yīng)器主要包括PFA 盤管反應(yīng)器、不銹鋼管反應(yīng)器、單通道催化劑評價(jià)裝置（歐世盛EMC-1）及高壓氫氣發(fā)生器（歐世盛TH-7300H）。其他設(shè)備還包括超聲發(fā)生器與超聲清洗器，以及過程控制單元如背壓閥、油浴鍋等，以滿足不同的反應(yīng)需求與過程控制。

步驟 1（硝化）：在超聲輔助條件下，以水作為溶劑，通過PFA盤管反應(yīng)器進(jìn)行1,2-亞甲二氧基苯（化合物2）硝化反應(yīng)，生成 1,2 - 亞甲二氧基 - 4 - 硝基苯（化合物 3）。控制溫度、停留時(shí)間和物料流量等參數(shù)。通過冷卻、過濾、洗滌和干燥等步驟分離目標(biāo)產(chǎn)物。最后，通過回收硝酸，實(shí)現(xiàn)資源重復(fù)利用。

步驟 2-3（還原&還原胺化）：所涉反應(yīng)在裝填Pt/C催化劑的微填充床反應(yīng)器中進(jìn)行，控制流速、溫度和壓力等條件。將冷卻后的化合物3和乙醛的乙腈溶液泵入反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)萃取、水洗、鹽水洗、干燥和減壓濃縮后，通過柱色譜純化得到N-乙基-3,4-亞甲二氧基苯胺（化合物4）。

步驟 4-6（偶聯(lián)-環(huán)合-酯水解串聯(lián)）：將不銹鋼管浸入油浴中并設(shè)定壓力，先將化合物4和EMME泵入管中反應(yīng)，隨后加入乙酸酐和硫酸，充分混合。之后，將混合物轉(zhuǎn)移至浸入油浴的二級PFA盤管中繼續(xù)反應(yīng)，維持一定壓力。最后收集流出液，經(jīng)加水保溫水解、攪拌沉淀、過濾、洗滌和干燥后得到惡喹酸（化合物1）。

六步集成連續(xù)合成流程：在優(yōu)化條件下，化合物3的合成系統(tǒng)連續(xù)運(yùn)行一段時(shí)間后，收集反應(yīng)混合物并過濾分離得到黃色固體化合物3，用水洗滌至濾餅pH值達(dá)到6-7。將化合物3與乙醛溶解于乙腈中，按照化合物4的合成方案處理，系統(tǒng)穩(wěn)定運(yùn)行較長時(shí)間后，收集流出液并減壓濃縮得到化合物4。隨后，將濃縮的化合物4與EMME一起引入不銹鋼盤管中，維持一定的停留時(shí)間和壓力。啟動另外兩個泵輸送乙酸酐和硫酸，合并的反應(yīng)物流充分混合。使用另一個泵將混合物轉(zhuǎn)移至浸入高溫油浴的二級PFA盤管中，維持一定壓力。連續(xù)運(yùn)行一段時(shí)間后，收集流出液并加水保溫水解，攪拌使產(chǎn)物沉淀析出。過濾分離所得固體，用水和乙醇洗滌，最后在一定溫度下干燥，得到最終產(chǎn)物化合物1。

步驟1中，水浴溫度55°C，停留時(shí)間6分鐘，22%硝酸溶液（4.1當(dāng)量，10mL/min）和化合物2（1當(dāng)量，1mL/min）為進(jìn)料物流，超聲發(fā)生器頻率40kHz，水為溶劑，PFA盤管反應(yīng)器。

步驟2-3中，裝填5% Pt/C催化劑1.7g，設(shè)定液體流速0.5 mL/min、氫氣流速10 mL/min、溫度40°C、背壓0.7 MPa。停留時(shí)間1.4min。化合物 3（3.5g，20.9mmol，1 當(dāng)量）和乙醛（1.4g，31.4mmol，1.5 當(dāng)量）的乙腈溶液（350mL）為進(jìn)料物流。

步驟4-6中，不銹鋼管浸入在130°C油浴中，壓力1.1MPa，泵1和泵2輸送化合物4（1 當(dāng)量，0.24mL/min）和 EMME（1.1 當(dāng)量，0.37mL/min），停留時(shí)間14min。泵3和泵4輸送乙酸酐（1.8 當(dāng)量，0.287mL/min）和硫酸（0.93 當(dāng)量，0.085mL/min）。泵5將混合物流轉(zhuǎn)移至150°C油浴中的PFA管，壓力0.8MPa，停留時(shí)間5min。收集的流出液加入適當(dāng)?shù)乃?，?00℃下保溫水解6h。

步驟1的硝化反應(yīng)中，超聲發(fā)生器（40kHz）輔助下，在 55℃ 及 6 分鐘停留時(shí)間條件下，體系達(dá)到反應(yīng)條件，轉(zhuǎn)化率達(dá) 100%，目標(biāo)產(chǎn)物（化合物 3）收率達(dá) 95%。過程中引入超聲處理，有效分散固體顆粒并抑制其在管路中的團(tuán)聚，從而成功實(shí)現(xiàn)了每日公斤級規(guī)模的水相硝化連續(xù)流合成。步驟2-3的還原&還原胺化反應(yīng)中，使用鉑碳催化劑（Pt/C）表現(xiàn)優(yōu)，目標(biāo)產(chǎn)物（化合物 4） 收率 87%，并有效抑制二烷基化副產(chǎn)物。步驟4-6的偶聯(lián)-環(huán)合-酯水解反應(yīng)中，C-N 偶聯(lián)的無溶劑連續(xù)流方案（步驟 4）收率 97%，三步串聯(lián)收率 88%，優(yōu)化后反應(yīng)溫度與停留時(shí)間大幅縮短，如環(huán)合從釜式100℃/4h優(yōu)化為流動150℃/5min。

實(shí)驗(yàn)開發(fā)的六步串聯(lián)合成工藝成功實(shí)現(xiàn)無中間體純化的連續(xù)合成，從起始原料（化合物2）到最終產(chǎn)物惡喹酸的總收率達(dá) 65%，流程簡化程度顯著優(yōu)于傳統(tǒng)分批工藝，且顯著減少了溶劑消耗。

與分批工藝相比，流動工藝優(yōu)勢明顯。過程質(zhì)量強(qiáng)度（PMI）在步驟 1 中從 4.75 降至 3.40，步驟 2-3 從 3.70 降至 2.28，步驟 4-6 從 10.9 降至 9.47。反應(yīng)總時(shí)間大幅縮短，如步驟 2-3 從 12h 降至約 1.4min；反應(yīng)溫度整體降低，如硝化從 90°C 降至 55°C。此外，溶劑可回收復(fù)用，廢水與危廢排放減少。

該研究開發(fā)了惡喹酸的連續(xù)流合成方法，顯著提升了工藝的安全性、效率和可持續(xù)性。通過整合超聲輔助微流實(shí)現(xiàn)安全水相硝化、利用微填充床反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)硝基還原與還原胺化串聯(lián)反應(yīng)、采用無溶劑策略實(shí)現(xiàn)偶聯(lián)-環(huán)合-水解反應(yīng)，該方案解決了固體沉淀、多項(xiàng)安全隱患和溶劑不相容等關(guān)鍵挑戰(zhàn)。從起始原料 2 到惡喹酸（化合物 1）的整個六步合成無需中間體純化，最終產(chǎn)物總收率達(dá) 65%。與分批反應(yīng)相比，該連續(xù)流工藝的過程質(zhì)量強(qiáng)度（PMI）更低，同時(shí)大幅降低了熱失控、易燃性和腐蝕性相關(guān)的危害。該研究凸顯了將反應(yīng)活性調(diào)控與流動過程強(qiáng)化相結(jié)合的潛力，可為多步藥物生產(chǎn)提供更安全、更綠色的解決方案。

該研究針對多步合成中不同環(huán)節(jié)面臨的問題，設(shè)計(jì)靈活的解決方案，包括超聲輔助、微反應(yīng)氫化、無溶劑策略，解決了多步連續(xù)合成中固體沉淀、安全隱患和溶劑不相容等關(guān)鍵挑戰(zhàn)，實(shí)現(xiàn)高危反應(yīng)的本質(zhì)安全。

豐富了流動化學(xué)在多步復(fù)雜合成中的應(yīng)用案例，為喹諾酮類藥物及類似復(fù)雜藥物的連續(xù)生產(chǎn)提供了可參考的工藝模式，也為高危反應(yīng)的過程強(qiáng)化與綠色改造提供了新思路。

Figure 1. 惡喹酸分批合成與連續(xù)流合成的對比

Figure 3. 無需中間體純化的六步合成方案

Table 4. 連續(xù)流合成與分批合成的綠色化學(xué)指標(biāo)對比

Supplementary Table 1. 研究用的流動設(shè)備（部分）

Supplementary Figure 2. OSS泵控制系統(tǒng)用戶界面

Supplementary Figure 3. EMC管理軟件用戶界面

Supplementary Figure 4. 硝化超聲集成流動裝置

Supplementary Figure 5. 硝基還原反應(yīng)的流動裝置

Supplementary Figure 7. 硝基還原/還原胺化裝置

Supplementary Figure 8. 惡喹酸合成的流動裝置